來(lái)自 華人抗體協(xié)會(huì) 2021/1/14 閱讀原文

剛過(guò)去的2020年對(duì)于中國(guó)和世界來(lái)說(shuō)都是不平凡的一年。從2020年年初爆發(fā)新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）疫情至今，全球累計(jì)確診病例已超8423萬(wàn)，死亡人數(shù)超180萬(wàn)例。更令人擔(dān)憂的是，去年12月份在英國(guó)等地陸續(xù)出現(xiàn)了變異新冠病毒，該變異毒株的傳播速度相比其他6種毒株要快70%，極大地加劇了全球緊張的防疫形勢(shì)。目前有許多疫苗正在臨床或臨床前研究中，也有幾款疫苗趕在2021年前獲批上市，包括中國(guó)國(guó)藥集團(tuán)的新冠病毒滅活疫苗，英國(guó)牛津-阿斯利康新冠疫苗和美國(guó)輝瑞公司的新冠候選疫苗。由于疫苗通常需要數(shù)周的時(shí)間才能為一個(gè)健康的人提供完全保護(hù)，并且對(duì)于免疫系統(tǒng)較弱或受損的人群，疫苗的效果要大打折扣；因此，在疫苗研發(fā)的基礎(chǔ)上，仍亟需開(kāi)發(fā)針對(duì)COVID-19的治療藥物以應(yīng)對(duì)疫情。中和抗體由于其特異性好、療效高、安全性高等特性成為新冠藥物開(kāi)發(fā)的熱點(diǎn)。美國(guó)總統(tǒng)特朗普在感染新冠后，就曾接受了來(lái)自于美國(guó)再生元公司的雞尾酒抗體REGN-COV2的治療。目前，多家公司的新冠中和抗體藥物臨床研究也顯示出良好的治療潛力。

近日，華人抗體協(xié)會(huì)旗下期刊、牛津大學(xué)出版社出版的Antibody Therapeutics發(fā)表了一篇原文標(biāo)題為“Neutralizing antibodies against SARS-CoV-2: current understanding, challenge and perspective”的綜述論文。通訊作者是來(lái)自廈門(mén)大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院夏寧邵教授團(tuán)隊(duì)的高級(jí)工程師鄭清炳博士。

論文摘要和亮點(diǎn)

目前已經(jīng)報(bào)道了許多具有治療潛力的SARS-CoV-2中和抗體（NAbs），并且相關(guān)科研工作者正加速推進(jìn)針對(duì)SARS-CoV-2的抗體療法的臨床前和臨床研究。本文提供了SARS-CoV-2特異性或交叉反應(yīng)性NAbs的系統(tǒng)概述，并重點(diǎn)討論了它們的結(jié)構(gòu)研究、抗體功能及中和機(jī)制。同時(shí)，作者也總結(jié)了NAb療法所面臨的挑戰(zhàn)，例如抗體依賴增強(qiáng)癥（ADE）和病毒逃逸突變等。

論文主要內(nèi)容

中和抗體在清除COVID-19患者體內(nèi)的病毒中起著重要作用。近幾個(gè)月來(lái)，報(bào)道了許多SARS-CoV-2的NAbs，這促進(jìn)了基于NAbs的免疫療法在治療COVID-19中的應(yīng)用。研究表明，COVID-19患者的NAbs滴度與靶向刺突糖蛋白（Spike glycoprotein）受體結(jié)合區(qū)域（RBD）的免疫球蛋白IgG的濃度密切相關(guān)，這表明刺突蛋白上的RBD可能包含主要的中和表位。針對(duì)目前已報(bào)道并且復(fù)合物結(jié)構(gòu)已發(fā)布在Protein Data Bank上的靶向RBD的抗體，作者提出了有關(guān)這些NAbs如何特異性識(shí)別SARS-CoV-2的RBD或與其他型冠狀病毒的交叉反應(yīng)性的獨(dú)特見(jiàn)解。

依據(jù)抗體所能結(jié)合的S三聚體的構(gòu)象，作者將抗體分為四類(lèi)（圖1），分別是，分類(lèi)一：只能靶向處于‘up’狀態(tài)的RBD（如REGN10933，CB6，CV30等）；分類(lèi)二：只能靶向處于‘up’狀態(tài)且順時(shí)針相鄰的RBD同時(shí)處于‘up’狀態(tài)的RBD（如CR3022，EY6A，VHH-72）；分類(lèi)三：只能靶向處于‘down’狀態(tài)的RBD（如Fab2-4，BD23等）；分類(lèi)四：能同時(shí)靶向處于‘up’及‘down’狀態(tài)的RBD（如S309，H11-H4，REGN10987等）。有意思的是，作者指出，這些歸為相同類(lèi)型的抗體具有某些相似的特征和中和機(jī)制，例如分類(lèi)一的抗體大部分都具有相同的重鏈V基因家系（IGHV3-53），并且均通過(guò)阻斷受體血管緊張素轉(zhuǎn)化酶II（ACE2）與RBD的結(jié)合來(lái)中和病毒；分類(lèi)二的抗體靶向高度保守的隱蔽表位，因此均能夠交叉中和SARS-CoV和SARS-CoV-2；分類(lèi)三的抗體則靶向含糖基表位，并且糖鏈對(duì)于抗體的結(jié)合起重要作用，抗體能夠?qū)BD鎖定在‘down’狀態(tài)并使ACE2結(jié)合區(qū)域不可及。

除了靶向RBD的NAbs外，也有針對(duì)非RBD的NAbs報(bào)導(dǎo)，例如靶向N末端區(qū)（NTD）的4A8，COV57，2-17等抗體及靶向S2區(qū)域的抗體。值得注意的是，靶向NTD的抗體不阻斷ACE2與RBD的相互作用，而是通過(guò)某些未知的中和機(jī)制發(fā)揮其抗病毒作用。

NAbs由于其出色的中和效率和成熟的工業(yè)化生產(chǎn)程序，可作為針對(duì)COVID-19的有效的治療方法。作者在文章中概述了新冠中和抗體在臨床的研究和應(yīng)用，例如CB6抗體在針對(duì)非人靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物的給藥中，表現(xiàn)出強(qiáng)大的體內(nèi)病毒抑制作用；開(kāi)頭提到的再生元的雞尾酒抗體REGN10987+REGN10933則具有中和所有已鑒定病毒突變體的能力。同時(shí)作者也列舉了目前處在臨床試驗(yàn)狀態(tài)下的單克隆抗體（表1）。

最后，作者指出目前NAb治療新冠病毒所面臨的挑戰(zhàn)，包括ADE引發(fā)的病毒感染加重以及作為單鏈RNA病毒，高突變率可能導(dǎo)致病毒感染性及對(duì)抗體抗性的增加。并提出優(yōu)化動(dòng)物模型，使用雞尾酒療法的策略來(lái)應(yīng)對(duì)這些風(fēng)險(xiǎn)與挑戰(zhàn)。