國際在線報道（記者 魏郁）：日前，一款具有我國自主知識產(chǎn)權(quán)的新冠肺炎治療性抗體新藥在歐盟和美國獲批緊急使用。研發(fā)團(tuán)隊核心成員、中科院微生物研究所研究員嚴(yán)景華在接受總臺記者專訪時表示，這標(biāo)志著具有我國自主知識產(chǎn)權(quán)的新冠病毒特異性抗體藥物安全性和有效性獲得世界性認(rèn)可，也是中國的創(chuàng)新藥物走向全球市場的有益嘗試。

記者從中國科學(xué)院微生物研究所獲悉，歐洲藥品管理局人類用醫(yī)藥產(chǎn)品委員會近日允許歐盟成員國，在公共衛(wèi)生緊急情況下使用單克隆抗體LY-CoV555與LY-CoV016的聯(lián)合療法（“抗體雞尾酒”療法）應(yīng)對新冠肺炎患者，其中，LY-CoV016由中科院微生物所與君實生物聯(lián)合研發(fā)。此前，美國食品藥品監(jiān)督管理局已于2月上旬批準(zhǔn)該療法的藥物在美國的緊急使用授權(quán)。

LY-CoV016研發(fā)團(tuán)隊核心成員、中科院微生物研究所研究員嚴(yán)景華介紹說，LY-CoV016是一種特異性單克隆中和抗體，這種抗體被譽為瞄準(zhǔn)新冠病毒的“生物導(dǎo)彈”，對新冠肺炎的治療和預(yù)防都有特效，“我們知道，病毒要進(jìn)入細(xì)胞，需要有一個受體，（并且要）跟受體之間進(jìn)行相互作用。在作用過程中，如果有一個抗體結(jié)合在病毒和受體之間，它就阻斷了這個（作用）過程，病毒也就不能感染。其實它像什么呢？就像‘一把鑰匙開一把鎖’，類似于鎖眼被堵上了，打不開這個‘門’，就阻斷了病毒和受體之間的相互作用。它是一個特效藥，又是個生物藥。所以（形象地）說它是一個‘生物導(dǎo)彈’?！?

嚴(yán)景華介紹說，中科院微生物所在新冠肺炎疫情暴發(fā)初期就著手布局單克隆抗體研發(fā)，并得到了國家重點研發(fā)計劃的立項支持。研發(fā)團(tuán)隊發(fā)揮在新發(fā)傳染病抗體研究方面多年積累的經(jīng)驗和優(yōu)勢，經(jīng)過不懈攻關(guān)，以及與企業(yè)的研發(fā)和產(chǎn)業(yè)化團(tuán)隊高效合作，實現(xiàn)了這款特效藥的規(guī)?；a(chǎn)。“對于突發(fā)傳染病而言，藥物研發(fā)最大的難點是什么？就是要快。我們中科院微生物所團(tuán)隊，一直在做新發(fā)傳染病的病毒性中和抗體（研究工作），包括（針對）寨卡病毒、MERS抗體篩選工作，（因此）我們有這樣一個平臺技術(shù)（優(yōu)勢）。我們的技術(shù)平臺就是單細(xì)胞測序，從康復(fù)病人的免疫細(xì)胞里面找到一些能夠分泌針對新冠病毒的抗體，然后分離、測序、生產(chǎn)，這個是需要非?？焖俚囊粋€過程。從科研機構(gòu)的成果，用差不多一年的時間就走向了全球市場的應(yīng)用，是非常不容易的一件事?！?/p>

據(jù)悉，2020年3月，中科院微生物所將LY-CoV016抗體的商業(yè)開發(fā)權(quán)授予君實生物。2020年5月，經(jīng)中科院微生物所同意，君實生物與美國禮來制藥公司達(dá)成合作協(xié)議，由禮來制藥推進(jìn)該藥物的臨床實驗。2020年6月，LY-CoV016同步獲得中國國家藥品監(jiān)督管理局和美國食品藥品監(jiān)督管理局臨床試驗許可，成為全球首個完成非人靈長類動物實驗評價后，在健康人群中開展的新冠肺炎治療性抗體臨床試驗。嚴(yán)景華介紹說，根據(jù)禮來制藥披露的臨床試驗數(shù)據(jù)，LY-CoV016與LY-CoV555聯(lián)用能顯著降低病毒滴度，且改善了臨床癥狀，“從臨床實驗來講，在隨機雙盲試驗中，死亡病例沒有了，住院和轉(zhuǎn)重癥的比例降低了70%。在這種情況下，就是歐盟也好，美國FDA也好，（正是）基于這個三期臨床試驗的數(shù)據(jù)結(jié)果，所以批準(zhǔn)了緊急使用。”

嚴(yán)景華表示，新冠治療性抗體新藥聯(lián)合治療方法被美國食品藥品監(jiān)督管理局和歐洲藥品管理局相繼批準(zhǔn)緊急使用，標(biāo)志著具有我國自主知識產(chǎn)權(quán)的新冠病毒特異性抗體藥物安全性和有效性獲得世界性認(rèn)可，也是中國的創(chuàng)新藥物走向全球市場的有益嘗試?！皩τ谘邪l(fā)人員來講，（這個特效藥）能夠在美國歐盟參與救治病人，我們覺得是非常欣慰的事情。這樣一個我們（中國）具有自主知識產(chǎn)權(quán)的原創(chuàng)新藥，我認(rèn)為是產(chǎn)、學(xué)、研、醫(yī)緊密合作的共贏。從全球的藥物研發(fā)來講，中國的原創(chuàng)藥實際上還是比較少，對于中國的藥企、研發(fā)單位要走向國際大舞臺，在藥物市場領(lǐng)域占據(jù)自己的地位，也是一個很好的范例?！?

剛過去的2020年對于中國和世界來說都是不平凡的一年。從2020年年初爆發(fā)新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）疫情至今，全球累計確診病例已超8423萬，死亡人數(shù)超180萬例。更令人擔(dān)憂的是，去年12月份在英國等地陸續(xù)出現(xiàn)了變異新冠病毒，該變異毒株的傳播速度相比其他6種毒株要快70%，極大地加劇了全球緊張的防疫形勢。目前有許多疫苗正在臨床或臨床前研究中，也有幾款疫苗趕在2021年前獲批上市，包括中國國藥集團(tuán)的新冠病毒滅活疫苗，英國牛津-阿斯利康新冠疫苗和美國輝瑞公司的新冠候選疫苗。由于疫苗通常需要數(shù)周的時間才能為一個健康的人提供完全保護(hù)，并且對于免疫系統(tǒng)較弱或受損的人群，疫苗的效果要大打折扣；因此，在疫苗研發(fā)的基礎(chǔ)上，仍亟需開發(fā)針對COVID-19的治療藥物以應(yīng)對疫情。中和抗體由于其特異性好、療效高、安全性高等特性成為新冠藥物開發(fā)的熱點。美國總統(tǒng)特朗普在感染新冠后，就曾接受了來自于美國再生元公司的雞尾酒抗體REGN-COV2的治療。目前，多家公司的新冠中和抗體藥物臨床研究也顯示出良好的治療潛力。

近日，華人抗體協(xié)會旗下期刊、牛津大學(xué)出版社出版的Antibody Therapeutics發(fā)表了一篇原文標(biāo)題為“Neutralizing antibodies against SARS-CoV-2: current understanding, challenge and perspective”的綜述論文。通訊作者是來自廈門大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院夏寧邵教授團(tuán)隊的高級工程師鄭清炳博士。

論文摘要和亮點

目前已經(jīng)報道了許多具有治療潛力的SARS-CoV-2中和抗體（NAbs），并且相關(guān)科研工作者正加速推進(jìn)針對SARS-CoV-2的抗體療法的臨床前和臨床研究。本文提供了SARS-CoV-2特異性或交叉反應(yīng)性NAbs的系統(tǒng)概述，并重點討論了它們的結(jié)構(gòu)研究、抗體功能及中和機制。同時，作者也總結(jié)了NAb療法所面臨的挑戰(zhàn)，例如抗體依賴增強癥（ADE）和病毒逃逸突變等。

論文主要內(nèi)容

中和抗體在清除COVID-19患者體內(nèi)的病毒中起著重要作用。近幾個月來，報道了許多SARS-CoV-2的NAbs，這促進(jìn)了基于NAbs的免疫療法在治療COVID-19中的應(yīng)用。研究表明，COVID-19患者的NAbs滴度與靶向刺突糖蛋白（Spike glycoprotein）受體結(jié)合區(qū)域（RBD）的免疫球蛋白IgG的濃度密切相關(guān)，這表明刺突蛋白上的RBD可能包含主要的中和表位。針對目前已報道并且復(fù)合物結(jié)構(gòu)已發(fā)布在Protein Data Bank上的靶向RBD的抗體，作者提出了有關(guān)這些NAbs如何特異性識別SARS-CoV-2的RBD或與其他型冠狀病毒的交叉反應(yīng)性的獨特見解。

依據(jù)抗體所能結(jié)合的S三聚體的構(gòu)象，作者將抗體分為四類（圖1），分別是，分類一：只能靶向處于‘up’狀態(tài)的RBD（如REGN10933，CB6，CV30等）；分類二：只能靶向處于‘up’狀態(tài)且順時針相鄰的RBD同時處于‘up’狀態(tài)的RBD（如CR3022，EY6A，VHH-72）；分類三：只能靶向處于‘down’狀態(tài)的RBD（如Fab2-4，BD23等）；分類四：能同時靶向處于‘up’及‘down’狀態(tài)的RBD（如S309，H11-H4，REGN10987等）。有意思的是，作者指出，這些歸為相同類型的抗體具有某些相似的特征和中和機制，例如分類一的抗體大部分都具有相同的重鏈V基因家系（IGHV3-53），并且均通過阻斷受體血管緊張素轉(zhuǎn)化酶II（ACE2）與RBD的結(jié)合來中和病毒；分類二的抗體靶向高度保守的隱蔽表位，因此均能夠交叉中和SARS-CoV和SARS-CoV-2；分類三的抗體則靶向含糖基表位，并且糖鏈對于抗體的結(jié)合起重要作用，抗體能夠?qū)BD鎖定在‘down’狀態(tài)并使ACE2結(jié)合區(qū)域不可及。

除了靶向RBD的NAbs外，也有針對非RBD的NAbs報導(dǎo)，例如靶向N末端區(qū)（NTD）的4A8，COV57，2-17等抗體及靶向S2區(qū)域的抗體。值得注意的是，靶向NTD的抗體不阻斷ACE2與RBD的相互作用，而是通過某些未知的中和機制發(fā)揮其抗病毒作用。

NAbs由于其出色的中和效率和成熟的工業(yè)化生產(chǎn)程序，可作為針對COVID-19的有效的治療方法。作者在文章中概述了新冠中和抗體在臨床的研究和應(yīng)用，例如CB6抗體在針對非人靈長類動物的給藥中，表現(xiàn)出強大的體內(nèi)病毒抑制作用；開頭提到的再生元的雞尾酒抗體REGN10987+REGN10933則具有中和所有已鑒定病毒突變體的能力。同時作者也列舉了目前處在臨床試驗狀態(tài)下的單克隆抗體（表1）。

最后，作者指出目前NAb治療新冠病毒所面臨的挑戰(zhàn)，包括ADE引發(fā)的病毒感染加重以及作為單鏈RNA病毒，高突變率可能導(dǎo)致病毒感染性及對抗體抗性的增加。并提出優(yōu)化動物模型，使用雞尾酒療法的策略來應(yīng)對這些風(fēng)險與挑戰(zhàn)。